神戸が大きな発展を遂げてきたのには、やはり神戸港の存在が大きい。外国貿易に適した神戸の港は多くの人々の交流を生み、急速な市域の発展をもたらした。しかし、これらの急速な発展に衛生環境の整備は追いつかなかった。

明治初期の神戸において、居留地については、イギリス人ハートの設計により、市街の整備に併せて下水道は布設され、一定程度の衛生環境は確保されていたものの、一歩居留地を出ると、道路や下水溝はひどい有様であった。

当時の道路や下水溝の掃除は、それぞれの村落の負担として古くからの慣習に委ねられていたため、衛生に対する意識の低かった当時は清潔に配慮することもなかった。また、道路も狭く曲折していたことから、下水溝も不完全で降雨のたびに汚水があふれた。住民も道路や下水溝などに所構わず尿桶などを置き、ごみや馬糞がいたるところに積まれているという惨状であった。

このような劣悪な衛生環境から、感染症の流行を防ぐことはできず、明治10年（1877）のコレラ大流行に直面して、ようやく官民ともに衛生観念の高まりを見せた。しかし、国際都市という神戸の性質上、様々な感染症の脅威からは完全に逃れることはできず、神戸市民は多くの感染症にさらされることとなった。

コレラはコレラ菌によって汚染された水や食物を摂取することによって感染し、ひどい下痢や脱水症状によって、これまでに多くの人々を死に至らしめてきた。元々はインドなどアジアの一部地域の風土病であったが、国際交流が活発になった19世紀初頭に世界各国に広がった。感染すると瞬く間に死に至ることから、「虎列刺」、「コロリ（虎狼痢）」、「三日コロリ」などとも呼ばれ、非常に恐れられていた。

日本でも、文政5年（1822）に国内初のコレラ患者が発見されてからは、たびたび流行し多くの死者をもたらした。安政5年（1858）には江戸で大流行し、多数の死者が出たと記録されている。

神戸におけるコレラ流行については、一番古いもので明治10年（1877）の記録が残っている。西南戦争に従軍した兵士が兵庫港に帰還し上陸したが、その中にコレラの感染者が見つかり、たちまち全市に広がることとなった。県は海岸通に兵庫県検疫委員出張所を設け、神戸・兵庫両区長らに検疫の仕事を担当させ、検疫消毒所を和田岬に設置し、入港船の検疫を行った。さらに伝染病病院である避病院を設置し、患者の対応にあたったが、感染拡大は収まらず、コレラ患者が道路上で死亡するまでの惨状になったとされている。

その後もコレラは引き続き流行し、明治12年（1879）、19年（1886）には全国的な大流行となり市内でも多数の患者が発生した。コレラを恐れ、訪日したアメリカ前大統領グラントが神戸への上陸を取りやめたことや県議会が摩耶山の山頂で行われたとの記録が残っていることからも、当時の神戸の状況が窺える。

また、同じ時期には腸チフスや発疹チフス、痘そうなどの感染症も流行し、市民にも多数の感染者、死者が出ており、市は対応に追われることとなった。現在からみると、当時の感染症対策は不十分だったと言わざるを得ないが、これをきっかけに、衛生環境の発達についての意識がより一層強まったのである。明治18年（1885）には、横浜に近代水道の布設が決定したことも後押しし、神戸市内にも衛生環境の発達には不可欠である水道布設の機運が高まることとなった。明治33年（1900）に上水道が完成してからは、感染者数が減っていることからも、水道布設の重要性がわかる。

「黒死病」と呼ばれ古くから恐れられていたペストは、発熱や頭痛などの症状に加え、内出血により皮膚が黒色になるのが特徴である。世界では6世紀ごろから記録に残っており、14世紀にヨーロッパで大流行した際には多くの人が亡くなったと言われている。

日本でのペスト発見は世界と比べると遅かった。明治27年（1894）の清国の広東に流行したペストは、まもなく台湾にまん延し、明治29年（1896）以降横浜、長崎、神戸などの港では、香港や台湾から来航する船舶から患者が続々と発見された。国内での感染者発生には至らなかったが、明治32年（1899）11月８日、神戸市葺合浜辺通５丁目（現在の中央区浜辺通）の13歳の少年がペスト患者であると診断され、これが国内初の症例となり、神戸市民に恐怖をもたらした。

市の対応は迅速で、患者の居住区付近の交通遮断や、井戸水禁止、全市民に対する健康診断および全市に消毒的大清潔法を実施した。また、ペストはネズミなどの小動物が媒介すると分かっていたことから、急遽ネズミの買い上げを始め、ネズミの数を減らすことにより間接的にペストのまん延を抑制しようとした。感染者発見の翌年には、患者が見つかった葺合地区の家屋を県費で買い上げ、3日間で焼却するなど、当時できる限りの感染防止策を行っていたことが分かる。

その後も、広範囲の地区に防鼠工事を行うなど、対策を徹底したことが功を奏し、大正10年（1921）の感染確認を最後に、神戸市から感染者は姿を消すことになった。

大正期にスペイン風邪（インフルエンザ）が大流行している。

大正7年（1918）８月頃に国内での感染が確認されると、その後またたく間に感染が拡大し、神戸市においても、同年11月にはピークを迎え1日に200人近い死者が出ている。あまりに死者数が多いため火葬場の処理も追いつかず、野焼きをすることでようやく対応できたとの記録が残っている。神戸市伝染病史によると、「其流行の最盛期には、道途行人生気なく咳声至る所に満ち、病者は戸毎に枕を並べ医業普からず看護至らず、唯運命に委するの外ない状態であった。」と記載されており、医療現場が限界を迎えるほどの流行であった。

大正8年（1919）、9年（1920）にも流行し、感染者数が日に日に増加し、医療現場もひっ迫するような状況であったが、前年の流行の経験から、死体が山積みになるような事態は回避できたと記録されている。

このような甚大な被害をもたらしたスペイン風邪の流行について、国や市は様々な対応を行っている。具体的には、予防心得書の配布や、マスクやうがい、予防注射の奨励、ビラ、ポスターなどによる啓発を行っており、これらの対策の徹底により、流行の抑制に努めた。

大正14年（1925）に発行された、神戸市衛生課「神戸市伝染病史」には、冒頭「生物界に於て、其生命に及ぼす直接の大なる脅威は、伝染病に過ぐるものはない」とある。新型インフルエンザや新型コロナウイルス感染症などの感染症の脅威が尽きない現代においては、この言葉がより一層実感される。